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一種溶酶體定位熒光探針硒代嗎啉?氟硼二吡咯及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供一種熒光分子Se?BODIPY，該熒光分子Se?BODIPY包含氟硼二吡咯熒光團(tuán)和硒代嗎啉溶酶體定位基。本發(fā)明還提供了該熒光分子Se?BODIPY的制備方法和應(yīng)用。該熒光分子可以作為溶酶體定位熒光探針。本發(fā)明的溶酶體定位熒光探針是由8?氯甲基?1,3,5,7?四甲基?氟硼二吡咯和硒代嗎啉反應(yīng)制得的熒光分子，通過(guò)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的硒代嗎啉氧化反應(yīng)，由光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移機(jī)制靈敏調(diào)控探針?lè)肿拥臒晒獍l(fā)射性能，其靈敏度高、選擇性強(qiáng)、生物相容性好，能快速進(jìn)入溶酶體，可作為性能優(yōu)異的溶酶體定位熒光探針，在熒光成像、生物熒光分析、熒光標(biāo)記、內(nèi)源性或外源性過(guò)氧化氫檢測(cè)及凋亡細(xì)胞黏度檢測(cè)方面具有重要應(yīng)用。

在接受治療的8例患者中，研究人員觀察到PD1-19bbz具有出色的臨床安全性和有效性。有87.5%（7/8）的患者獲得疾病完全緩解的效果，其中5例無(wú)癌生存已超過(guò)1年。“我們治療的都是傳統(tǒng)放化療無(wú)效或治療后反復(fù)復(fù)發(fā)的病人，這個(gè)臨床結(jié)果證明這五年半的付出都是值得的?！?

1.痛點(diǎn)問(wèn)題 盡管目前已有一系列臨床治療手段，但癌癥仍然是人類(lèi)健康與生命安全的最主要威脅之一，大多數(shù)癌癥仍然有巨大的未滿足醫(yī)療需求?？鼓[瘤藥物的研發(fā)依賴(lài)于靶點(diǎn)分子的鑒定。因此，依托于新的抑癌靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)全新的抗腫瘤靶向藥，是當(dāng)前創(chuàng)新藥研發(fā)的前沿?，F(xiàn)有藥物靶點(diǎn)主要是蛋白編碼基因，所開(kāi)發(fā)藥物以靶向蛋白質(zhì)的抗體藥、小分子化合物藥為主。 長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)不編碼蛋白質(zhì)的RNA分子，具有組織特異性強(qiáng)，功能復(fù)雜，種類(lèi)數(shù)量大等特征。研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)lncRNA與各種生物學(xué)過(guò)程相關(guān)，但是大多數(shù)lncRNA的生物學(xué)功能仍然未知。學(xué)術(shù)界已發(fā)現(xiàn)多個(gè)與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的lncRNA，但目前尚沒(méi)有靶向lncRNA的抗腫瘤藥物上市或在臨床試驗(yàn)中。鑒于lncRNA復(fù)雜、多樣化、特異性的生物學(xué)功能特征，這一大類(lèi)分子有望成為新的疾病治療靶點(diǎn)庫(kù)。與已知的蛋白靶點(diǎn)相比，lncRNA研究少，易于獲得原創(chuàng)、高價(jià)值的靶點(diǎn)專(zhuān)利。這要求基礎(chǔ)研發(fā)工作在特定生理或疾病狀態(tài)下，從成千上萬(wàn)的lncRNA中準(zhǔn)確鑒定具有核心、基礎(chǔ)生物學(xué)意義的lncRNA，并詳細(xì)解析其細(xì)胞功能與分子機(jī)制，確定其作為疾病治療靶點(diǎn)的可行性與科學(xué)基礎(chǔ)。 2.解決方案 在此前的研究中，本項(xiàng)目組以腫瘤體系為研究對(duì)象，開(kāi)發(fā)了基于信息論的多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘與lncRNA功能預(yù)測(cè)方法流程。在多種癌癥中鑒定了具有核心生物學(xué)功能的lncRNA。例如，首次發(fā)現(xiàn)一個(gè)此前從未被研究過(guò)的lncRNA對(duì)于肝癌腫瘤細(xì)胞等高增殖率細(xì)胞的核仁結(jié)構(gòu)及功能至關(guān)重要。研究證明該lncRNA在腫瘤中特異性地高表達(dá)，并且對(duì)于腫瘤細(xì)胞的快速增殖不可或缺，因此項(xiàng)目提出以該lncRNA作為腫瘤治療靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)抗腫瘤小核酸藥或小分子化學(xué)藥，控制肝癌發(fā)展。 項(xiàng)目技術(shù)核心是在腫瘤體系中鑒定重要lncRNA的技術(shù)流程，預(yù)期產(chǎn)品是針對(duì)一系列l(wèi)ncRNA新靶點(diǎn)的靶向藥物。 3.合作需求 1)資金需求：針對(duì)新靶點(diǎn)lncRNA的小核酸藥臨床前研發(fā)需要的資金投入，在IND申報(bào)前需約2500-5000萬(wàn)元人民幣； 2)孵化資源：公司研發(fā)所需辦公及研發(fā)場(chǎng)地、實(shí)驗(yàn)室、計(jì)算服務(wù)器、分析與測(cè)試公共實(shí)驗(yàn)室等； 3)團(tuán)隊(duì)：生物醫(yī)藥科技公司管理團(tuán)隊(duì)、核酸藥臨床前研發(fā)團(tuán)隊(duì)、商務(wù)開(kāi)發(fā)與合作團(tuán)隊(duì)、財(cái)務(wù)、法務(wù)等支持團(tuán)隊(duì)； 4)CRO公司合作：小核酸序列大規(guī)模合成、敲低效率驗(yàn)證、動(dòng)物模型、藥物毒理、藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性等指標(biāo)測(cè)試； 5)大型醫(yī)藥公司合作：商討未來(lái)技術(shù)轉(zhuǎn)讓方案，利用大型醫(yī)藥公司臨床開(kāi)發(fā)資源，開(kāi)展臨床研發(fā)合作； 6)藥物遞送平臺(tái)合作：針對(duì)小核酸藥靶向遞送需求，開(kāi)展不同遞送工具的合作開(kāi)發(fā)； 7)臨床醫(yī)院合作：針對(duì)臨床治療需求，開(kāi)展小規(guī)模IIT臨床試驗(yàn)，準(zhǔn)備IND申報(bào)； 8)基礎(chǔ)研究合作：與lncRNA研究領(lǐng)域內(nèi)國(guó)內(nèi)外基礎(chǔ)研究團(tuán)隊(duì)合作，開(kāi)發(fā)新的lncRNA靶點(diǎn)。

本發(fā)明提供一種F-18標(biāo)記的2-氟代苯胺喹唑啉化合物，由回旋加速器通過(guò)18O(p?n)18F核反應(yīng)生產(chǎn)18F，通過(guò)放射合成模塊進(jìn)行自動(dòng)化合成，也可以通過(guò)現(xiàn)有的國(guó)產(chǎn)F-18多功能合成裝置經(jīng)流程改造后進(jìn)行生產(chǎn)。本發(fā)明是2位正電子核素氟-18取代的苯胺喹唑啉結(jié)構(gòu)，可以在6位，7位，以及與氨基相連的苯環(huán)上進(jìn)行修飾。本發(fā)明提供了一類(lèi)新型腫瘤正電子顯像劑，與18F-氟代脫氧葡萄糖（18FDG）相比較，該類(lèi)顯像劑有特異性，可以識(shí)別那些表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）高表達(dá)腫瘤。制備方法設(shè)計(jì)合理，標(biāo)記方法簡(jiǎn)單，可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化生產(chǎn)，適于實(shí)用。本發(fā)明結(jié)構(gòu)通式如下：。

1 項(xiàng)目簡(jiǎn)介本項(xiàng)目建立的生物云平臺(tái)，以基于 Web 的方式提供服務(wù)，用戶(hù)可以輕松快速獲取服務(wù)，國(guó)內(nèi)外普遍缺乏成熟的技術(shù)，標(biāo)準(zhǔn)和平臺(tái)。我們首次把獨(dú)具特色的機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)算法與最新的高通量測(cè)序方法（ non-polyA RNA-seq） 相結(jié)合。我們的研究對(duì)象為長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（ non-PolyA），目前國(guó)際上還很少有人通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)疾病的 lncRNA 進(jìn)行全面預(yù)測(cè)分析和功能分類(lèi)。隨著測(cè)序速度不斷提高，測(cè)序成本不斷降低，本項(xiàng)目將來(lái)可以發(fā)展為面向人民大眾的個(gè)性化醫(yī)療服務(wù)的平臺(tái)。 圖 1 生物醫(yī)學(xué)信息云平臺(tái)的產(chǎn)業(yè)化方向 http://www.incrna.org圖 2 生物醫(yī)學(xué)信息云平臺(tái)的應(yīng)用程序一覽 http://bioinfo.life.tsinghua.edu.cn/serve 本項(xiàng)目使用的核心技術(shù)“基于整合性生物信息云計(jì)算和新一代測(cè)序技術(shù)（ incRNA） 的非編碼基因組疾病（如癌癥）檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)”已經(jīng)通過(guò)軟件查新認(rèn)證（ 20121022044750914）。正在準(zhǔn)備申請(qǐng)國(guó)家版權(quán)局軟件著作權(quán)登記證書(shū)。2 效益分析（ 1）隨著新一代高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，生物信息數(shù)據(jù)爆炸式增長(zhǎng)，數(shù)據(jù)解讀成為生物醫(yī)學(xué)研究和臨床應(yīng)用的巨大問(wèn)題，我們團(tuán)隊(duì)依托清華大學(xué)生命學(xué)院魯志實(shí)驗(yàn)室在生物信息學(xué)，尤其是在 lncRNA 領(lǐng)域的技術(shù)專(zhuān)長(zhǎng)開(kāi)發(fā)的云計(jì)算平臺(tái)將為廣大科研工作和和臨床用戶(hù)提供可靠的數(shù)據(jù)分析云服務(wù)，提高他們的科研效率，為科學(xué)的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。 （ 2）我們團(tuán)隊(duì)通過(guò)與中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院，上海肝膽醫(yī)院等十多家臨床單位的合作，將為鑒定癌癥的早期診斷和藥物治療提供新的靶點(diǎn)，這不僅會(huì)增強(qiáng)中國(guó)基礎(chǔ)臨床科學(xué)的發(fā)展，通過(guò)臨床應(yīng)用還會(huì)為病患者帶來(lái)癌癥早期診斷、健康管理等個(gè)性化醫(yī)療服務(wù)，這將具有廣泛的社會(huì)效益。 （ 3）通過(guò)我們打造高通量測(cè)序數(shù)據(jù)分析云計(jì)算平臺(tái)和開(kāi)展以癌癥早期檢測(cè)為主要內(nèi)容的個(gè)性化醫(yī)療服務(wù)，將為中國(guó)培養(yǎng)一批高水平的生物信息數(shù)據(jù)分析人才，這將增強(qiáng)中國(guó)在生物信息學(xué)方面的實(shí)力。

成果簡(jiǎn)介： 每年完成藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)項(xiàng)目50余項(xiàng)以上，多項(xiàng)獲得臨床批件。開(kāi)展抗生素藥效學(xué)評(píng)價(jià)、眼科藥效學(xué)評(píng)價(jià)，一類(lèi)新藥毒代動(dòng)力學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究，藥學(xué)的藥理試驗(yàn)項(xiàng)目。成果評(píng)價(jià)或獲獎(jiǎng)情況：

成果簡(jiǎn)介： 本項(xiàng)目確定了鹽酸莫西沙星的合成路線和產(chǎn)業(yè)化工藝，建立了具有實(shí)用價(jià)值的鹽酸莫西沙星的立體選擇性合成方法。對(duì)鹽酸莫西沙星的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化研究，對(duì)其結(jié)晶工藝、雜質(zhì)譜、晶型進(jìn)行了研究，對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證并且中試放大、對(duì)鹽酸莫西沙星原料藥穩(wěn)定性及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，完成了鹽酸莫西沙星注冊(cè)報(bào)批資料總結(jié)與撰寫(xiě)。

單頻窄線寬激光的產(chǎn)生，主要依靠諧振腔的腔長(zhǎng)。諧振腔腔長(zhǎng)越長(zhǎng)，所產(chǎn)生激光線寬越窄。但是由于半導(dǎo)體激光器的腔長(zhǎng)天然短，很難產(chǎn)生量級(jí)上的變化，因此采用半導(dǎo)體發(fā)光的窄線寬激光器多采用外腔的方式實(shí)現(xiàn)。最通用的方式是用一段長(zhǎng)光纖作為反饋腔，在光纖中用無(wú)源光柵作為反射鏡。這樣做優(yōu)點(diǎn)是生產(chǎn)較容易，易于實(shí)現(xiàn)窄線寬。但是光纖的抗干擾設(shè)計(jì)難，無(wú)法實(shí)現(xiàn)大功率輸出。研發(fā)小尺寸、高可靠、低成本的窄線寬激光器是激光器發(fā)展的重要方向之一。本項(xiàng)目研發(fā)的微型化、高可靠、高功率、低成本的半導(dǎo)體外腔窄線寬激光器，其微型化指標(biāo)將滿足絕大多數(shù)光電系統(tǒng)和光電模塊的集成化需求，抗干擾，抗震動(dòng)，溫度適應(yīng)性滿足工業(yè)化產(chǎn)品的高要求，低成本性滿足消費(fèi)級(jí)光電模塊應(yīng)用，高功率輸出滿足汽車(chē)電子，工業(yè)制造等高功率需求。本項(xiàng)目將研發(fā)完整的量產(chǎn)工藝，滿足單條產(chǎn)線月產(chǎn)50k個(gè)激光器的量產(chǎn)需求，從而將窄線寬激光器第一次普及到基礎(chǔ)工業(yè)領(lǐng)域。 本項(xiàng)目的微型化半導(dǎo)體外腔窄線寬激光器，線寬可控制在2-100kHz，最大輸出功率500mW，可產(chǎn)生線性調(diào)頻信號(hào)，波長(zhǎng)可定制即可。